Poca o nada conocida la vida del hijo de Cristóbal Colón, sin embargo, es interesante explicar su proceso histórico, porque reúne muchas condiciones de una vida también azarosa y complicada.
Nació en el año 1479 en Porto Santo(Lisboa) y falleció en La Puebla de Montalbán en 1526, a los 47 años de edad. Su madre fue Felipa Moniz Perestrelo, era portuguesa y lógicamente esposa de Cristóbal Colón.
Diego Colón vivió en Lisboa con su madre hasta su fallecimiento, pasando posteriormente a residir con una tía Beatriz, hermana de su madre, en Santa María del Puerto en Huelva.
Durante un tiempo fue paje de los Reyes Católicos y su padre le buscó patronazgo con Beatriz Enríquez de Arana. Su padre intentó casarlo con una heredera de los duques de Medina Sidonia, pero el rey Fernando el católico se negó.
A la muerte de su padre en 1506, pasó a ser gobernador de las Indias, aunque el rey Fernando el Católico puso el inconveniente que lo fuera mientras él quisiera y le nombró gobernador de la Isla La Española en 1508. Antes de marcharse se casó con la española María Álvarez de Toledo de la familia de los Duques de Alba de Tormes. Diego Colón no admitió la decisión del rey de quitarle sus derechos y estuvo estableciendo numerosos pleitos a la corona que duraron desde 1508 hasta 1536, aun incluso después de su muerte, interpuesto por la eficaz María Álvarez, su esposa, que siguió pleiteando con los reyes, a los que se denominaron Pleitos Colombinos, hasta que finalmente se elevó una laudo definitivo reconociendo la titularidad de Diego Colón como gobernador de las Indias
Como gobernador se comportó estableciendo una estructura social que hoy llamaríamos piramidal con claras diferencias de clases y donde se produjo una división entre distintas opciones: una primera en el 
establecimiento de una corte similar en las indias a la de Castilla, apoyada por los llamados hidalgos y otra parte partidarios de la realeza. Finalmente el rey, cansado de esta situación, mandó regresar en dos veces a Diego (1514 y 1515) . No obstante, después de la sentencia de 1720, Diego de Colón volvió a ostentar el título de virreinato de las Indias, donde prosiguió con las tendencias desiguales con las reales, hasta que Carlos I le destituyó de todos los títulos y le suspendió de funciones.
Falleció en el viaje que llevaba a Carlos I a contraer matrimonio con Isabel de Portugal y terminó su vida en la Puebla de Montalbán en 1526.
Las solicitudes de reconocimiento de gobernador de las Indias siguió siendo reivindicada por su esposa hasta el mencionado laudo de 1536.
Con su esposa tuvo seis hijos.
